Řešení Retsch pro farmaceutický a zdravotnický průmysl

Farmaceutický průmysl je odvětví, které se zaměřuje na výzkum, vývoj, výrobu a uvádění léků na trh. Kliknutím na ikony v jednotlivých sekcích se dozvíte více informací o použití zařízení Retsch.

Výzkum a vývoj (R&D)

Výzkum a vývoj zahrnuje základní výzkum, objevování léčiv, předklinické testování a klinické zkoušky. Do této sekce patří také například výzkum zaměřený na identifikaci léčivých látek v tradiční rostlinné medicíně. Další zajímavé přístupy přicházejí z mechanochemie, screeningu ko-krystalů a polymorfů nebo nanotechnologií.

Kontrola kvality (QC)

Kontrola kvality zajišťuje, že vyráběné farmaceutické výrobky splňují předem stanovené specifikace kvality a regulační normy. Činnosti kontroly kvality zahrnují přísné testování surovin i hotových výrobků. Zahrnuje fyzikální, chemické a mikrobiologické testy, které potvrzují, že výrobek trvale splňuje stanovené normy čistoty, účinnosti a bezpečnosti.

Výroba

Jedná se o velkovýrobu léků, které byly schváleny regulačními orgány. Vyžaduje dodržování správné výrobní praxe (GMP), aby byla zajištěna kvalita, bezpečnost a účinnost produktu. Jako specifickou výrobní aplikaci je zde třeba zmínit také použití kostí a zubů pro výrobu implantátů.

Speciální zaměření: Homogenizace tkání a narušení buněk

Narušení buněk je zásadním krokem, zejména pro výrobu biofarmaceutik. Zahrnuje rozbití buněk za účelem uvolnění biologicky aktivních sloučenin, jako jsou proteiny, DNA, RNA, které lze použít jako terapeutika, vakcíny nebo v diagnostických aplikacích. Homogenizace tkání, jako jsou játra, je dalším aspektem této části.

Mlýny Retsch k mletí vzorků, jako jsou API

API a pomocné látky lze rozmělnit v různých mlýnech a drtičích Retsch. V závislosti na látce se upřednostňuje mletí v uzavřených nádobách, jako jsou nádoby kulových mlýnů Retsch, aby se zabránilo tvorbě prachu s vysoce účinnými látkami. Například 100 ml monohydrátu laktózy lze rozemlít v mlýnku PM 100 během 1 h při 450 otáčkách za minutu, čímž se hodnota D90 sníží ze 100 µm na 5 µm. Rozmělňování probíhalo za mokra, což znamená, že vzorek byl smíchán s 90 ml propanolu.

Mletí za mokra se obvykle provádí v nádobách z oxidu zirkoničitého, v tomto případě 250 ml se 150 ml kuliček o průměru 2 mm z oxidu zirkoničitého. Oxid zirkoničitý je materiál velmi odolný proti otěru, což snižuje opotřebení při jemném mletí, kterého je dosaženo intenzivním třením mezi kuličkami. Díky prodloužené době mletí a menším mlecím koulím lze v planetovém kulovém mlýně Retsch získat mnohem menší částice vzorku.

V ZM 300 nebo RM 200 lze rozemlít farmakologicky nezávadné vzorky, jako je škrob nebo laktóza používané jako pomocné látky. Například 100 ml vzorku laktózy s počáteční velikostí částic 400 µm lze v RM 200 rozemlít na částice menší než 100 µm během 10 minut. Lze použít různé materiály mlecích nástrojů, včetně tvrdého porcelánu nebo achátu. Větší množství vzorku lze zpracovat v mlýnku ZM 300.

Vzorky, které mají tendenci se lepit nebo aglomerovat, lze rozemlít kryogenně s použitím kapalného dusíku za účelem zkřehnutí. Doporučuje se použít cyklon. Například 100 g vzorků o průměru 3 mm bylo rozemleto na částice menší než 500 µm během 1 minuty. V závislosti na vlastnostech vzorků může ZM 300 dosáhnout i konečné jemnosti pod 40 µm.

Mlýny používané k míchání API s pomocnými látkami při vývoji receptur

Míchání API s pomocnými látkami je ve farmaceutickém výzkumu častým tématem. Efektivního míchání lze dosáhnout pomocí oscilačních mlýnů, které zvládnou zpracovat až 6 x 20 ml vzorků, nebo planetových kulových mlýnů Retsch, které nabízejí objemy vzorků až 4 x 200 ml. Pro demonstraci účinnosti míchání bylo například smícháno 196 g škrobu se 4 g pigmentu. Směs byla spolu s 200 mlecími kuličkami o průměru 10 mm umístěna do 500 ml mlecích nádobek. Po 5 minutách při 200 otáčkách za minutu, což je mírná rychlost, která zajišťuje pouze účinky míchání bez drcení částic, bylo míchání dokonalé.

Mletí rostlin nebo hmyzu za účelem identifikace složek

Rostliny často obsahují přírodní složky, které jsou užitečné pro farmaceutické aplikace a které jsou pro své farmaceutické účely známé již desítky let. Také další materiály, jako je hmyz, nabízejí některé zajímavé sloučeniny. Tradiční čínská medicína TCM nebo jiné tradiční léčebné metody využívají přírodní zdroje. Cílem výzkumných aktivit je odhalit API sloučeniny v těchto klasických rostlinných nebo živočišných vzorcích s cílem využít je jako nové léčivé a farmaceutické látky. V závislosti na počáteční velikosti vzorku, jeho množství a požadované konečné jemnosti se k rozmělnění takových vzorků používají převážně střižné, rotorové nebo kulové mlýny Retsch.

V závislosti na velikosti vzorku a jeho tvrdosti je zapotřebí přibližně 20 s až 3 min k rozemletí až 1 kg sušených kořenů, plodů, částí stonků a dalších rostlinných materiálů nebo hmyzu na vzorky o velikosti 1-8 mm. Zde se ideálně používá SM 100, pro odolnější vzorky, jako je muškátový oříšek, SM 300. Cyklón v každém případě pomáhá odvádět lehké vzorky z mlecí komory. ZM 300 pomele vstupní vzorky o velikosti až 10 mm, střižné mlýny zpracují vstupní velikost vzorku o velikosti až 60 mm. Pro opravdu houževnaté materiály je třeba místo rotoru s paralelním řezem použít šestidiskový rotor. Někdy jsou požadovány jemnější částice než 1 mm - zde je výhodné použití kulové mlýny Retsch.

Závěr: Pomocí střižných nebo rotorových mlýnů Retsch lze snadno homogenizovat i houževnaté nebo větší rostlinné materiály.

Společné mletí, tvorba kokrystalů a screening polymorfů

1. Kokrystaly se skládají ze dvou nebo více krystalických složek, obvykle aktivní farmaceutické látky (API) a koformeru, v určitém stechiometrickém poměru, které jsou drženy pohromadě nekovalentními vazbami. K výrobě farmaceutických kokrystalů se používají kulové mlýny, které mohou zlepšit rozpustnost, stabilitu a biologickou dostupnost léčiva, aniž by se změnila molekulární struktura API.
2. Různé krystalické formy (polymorfy) léčiva mohou vykazovat výrazně odlišné fyzikální a chemické vlastnosti, jako je rozpustnost a bod tání. Screening polymorfů může pomoci identifikovat stabilní formy léčiva, které mají žádoucí vlastnosti, a zlepšit tak formulaci a účinnost léčiva.
3. Společné mletí často znamená současné mletí API a (amorfní) pomocné látky. Společné mletí může zlepšit rozpustnost, stabilitu a biologickou dostupnost léčiv vytvořením jemných a stejnoměrných částic a lepší tekutostí. Pomocnou látkou může být jiná API, aminokyselina nebo polymer, jako je celulóza nebo škrob. Pomocné látky jako pojiva pomáhají držet složky tablety pohromadě. Mezi běžná plniva patří laktosa, mannitol a dibasický fosforečnan vápenatý. Další pomocné látky slouží jako lubrikanty, konzervační látky, barviva nebo ochucovadla.

K nalezení optimálního koformeru nebo pomocné látky pro API a konkrétní účel je obvykle zapotřebí screeningový přístup. Je třeba zkoumat různé poměry API a jiné látky, což vede k mnoha možnostem kombinací. Protože látky mohou být velmi drahé, screening se obvykle provádí v malém měřítku. Speciální screeningový adaptér pro planetové kulové mlýny může tento proces výrazně usnadnit použitím jednorázových lahviček, jako jsou 1,5 ml GC skleněné lahvičky. Adaptér má 24 pozic uspořádaných do vnějšího prstence se 16 pozicemi a vnitřního prstence s 8 pozicemi. Vnější prstenec může pojmout až 16 vialek, což umožňuje při použití planetového kulového mlýna PM 400 provádět screening až 64 vzorků současně za přesně stejných podmínek příkonu energie. Celkem lze v jedné dávce provádět screening 96 vzorků. První upscalingový pokus lze provést v adaptéru schopném pojmout 7 x 20 ml skleněných vialek.

Společnost Retsch nabízí také systémy pro zvýšení tvorby ko-krystalů, jako je bubnový mlýn TM 300. Tento mlýn splňuje požadavky moderní farmaceutické výroby, což dokazuje mechanochemická syntéza ko-krystalů rac-Ibuprofen:Nikotinamid. Za pouhých 90 minut bylo vyrobeno 3,2 kg ko-krystalů s výtěžkem 99 %, a to při použití minimálního množství ethanolu v procesu LAG. Pozoruhodné je, že abraze kovů byla minimální, přičemž naměřené hodnoty byly hluboko pod úrovní, která se týká těchto látek. [6]

Snadná příprava vzorků pro kontrolu kvality

V laboratořích kontroly kvality připravují mlýny Retsch vzorky pro různé analytické techniky, jako je vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC), spektrofotometrie a testování rozpouštění. Správná příprava vzorků je klíčem k přesné a spolehlivé analýze. Přesný a spolehlivý výkon mlýnů a drtičů Retsch z nich činí nepostradatelné nástroje pro různé aplikace kontroly kvality:

Reprodukovatelná analýza velikosti částic pomocí sítovacích strojů Retsch

Sítovací stroje Retsch jsou známé svou přesností a spolehlivostí v různých průmyslových odvětvích, včetně farmacie. Tyto stroje jsou nezbytné pro analýzu velikosti částic, která zajišťuje, že materiály splňují přísné normy kvality vyžadované ve farmaceutickém průmyslu. AS 200 control a AS 200 jet jsou dva pozoruhodné modely v nabídce společnosti Retsch. AS 200 control je analytický sítovací stroj, který nabízí přesnou kontrolu nad parametrysítování, takže je ideální pro kontrolu kvality a výzkum a vývoj ve farmaceutickém průmyslu. Je vybaven elektromagnetickým pohonem, který zajišťuje konzistentní výsledky sítování, a jeho digitální ovládání umožňuje uložit až 99 sítovacích programů, což zajišťuje reprodukovatelnost a soulad se směrnicemi ISO 9001.

Na druhé straně je proudový sítovací stroj AS 200 jet určený k efektivní dispergaci a deaglomeraci jemných prášků. Tento model je vhodný zejména pro farmaceutické materiály, které vyžadují přesnou distribuci velikosti částic. Na rozdíl od vibrační metody sítování, kterou používá AS 200 control, využívá AS 200 jet rotující proud vzduchu, který účinněji rozptyluje a deaglomeruje jemné prášky. Tento proud vzduchu vytváří podtlak, který protahuje částice sítem, a zajišťuje tak účinné oddělení i těch nejjemnějších částic. Vzorek tak může být při analýze pomocí síta se vzduchovým paprskem „jemnější“. To lze pozorovat například u vzorku jemného prášku. Byla použita analytická síta o velikosti ok 40, 75, 125 a 150 µm. AS 200 control byl provozován s amplitudou 1,2 mm s funkcí intervalu 10 s, po dobu 5 min. AS 200 jet byla provozován ve švýcarském režimu s rychlostí 55 otáček za minutu a podtlakem 30 mbar - celkový postup vyžadoval rovněž 5 min práce.

Ve farmaceutickém průmyslu se tato síta používají k zajištění rovnoměrnosti, stability a čistoty lékových forem. Přesná analýza velikosti částic má zásadní význam pro stanovení rychlosti rozpouštění, biologické dostupnosti a celkové účinnosti farmaceutických přípravků.

Závěr: Sítovací stroje Retsch jsou nejvhodnější pro zajištění kontroly kvality - ať už se jedná o vstupní kontrolu surovin, výsledky zkoušek výzkumu a vývoje nebo kontrolu výroby látek ve výrobě.

Výhody společnosti Retsch pro farmaceutickou výrobu a GMP

Ocel 316L se široce používá ve farmaceutické výrobě díky svým hygienickým vlastnostem a výjimečné odolnosti proti důlkové a štěrbinové korozi. Jedná se o nízkouhlíkovou jakost nerezové oceli, která vykazuje vynikající odolnost vůči vysokým teplotám a chemické korozi. Díky tomu je ideální pro aplikace, které vyžadují častou sanitaci a nízkou chemickou reaktivitu. Společnost Retsch nabízí některé mlýny z oceli 316L, které splňují tyto specifické požadavky ve farmaceutické výrobě.

Mletí rostlinných materiálů před extrakcí v pilotním měřítku

Střižný mlýn SM 300 316L v potravinářském provedení je určena k řezání surovin pro potravinářský a zdravotnický průmysl bez kontaminace. Všechny části, které přicházejí do styku se vzorkem, jsou vyrobeny z nerezové oceli 316L nebo nerezové oceli s certifikátem FDA, což zajišťuje zpracování bez kontaminace. Je vybaven násypkou s pro dlouhé materiály pro snadné podávání materiálů, jako jsou části rostlin konopí nebo jiné sušené rostlinné materiály, byliny a koření. Rozemleté vzorky lze použít buď přímo ve farmaceutických aplikacích, nebo je lze použít k extrakci etanolem nebo superkritickým CO2. Výkonný pohon mlýnku o výkonu 3 kW s vysokým točivým momentem a technologií RES zajišťuje vynikající výsledky mletí i při náročných pracích, kde jiné mlýnky selhávají. Variabilní otáčky umožňují dokonalé přizpůsobení požadavkům aplikace a řada spodních sít s velikostí otvorů od 0,25 do 20 mm zajišťuje definovanou konečnou jemnost.

Výroba materiálu vhodného pro kostní implantát

Použití kostí jako materiálu pro kostní implantáty je vysoce účinný přístup v oblasti lékařských implantátů. Přírodní kostní materiály, jako jsou autotransplantáty a alotransplantáty, se běžně používají díky své vynikající biokompatibilitě a schopnosti integrovat se do stávající kosti pacienta. Tyto materiály poskytují přirozené lešení, které podporuje regeneraci a hojení kosti. Celkově lze říci, že použití kostí jako materiálu pro kostní implantáty nabízí spolehlivé a účinné řešení pro obnovu a regeneraci kostí. Proces přípravy kostních materiálů pro implantáty zahrnuje mletí a rozmělňování kosti, aby se dosáhlo požadované velikosti částic a konzistence. K zajištění efektivního a bezpečného zpracování kostního materiálu se používají různé techniky mletí, například ty, které nabízejí mlýny Retsch.

V případě potřeby se k předmletí větších množství vzorků používají zejména střižné mlýny. Následné jemné mletí se provádí v ultraodstředivém mlýně ZM 300 nebo v kulových mlýnech, jako je MM 400 nebo CryoMill. Pomocí nejprve SM 300 a poté ZM 300 lze za přibližně 25 minut jemně rozemlít přibližně 800 g kostí na velikost menší než 200 µm.

Speciální zaměření na narušení buněk a homogenizaci tkáně

DNA, RNA a proteiny hrají klíčovou roli ve vývoji inovativních terapií a diagnostiky. Technologie DNA, zejména rekombinantní DNA, umožňuje produkci terapeutických proteinů, jako je inzulín a růstové hormony, které jsou nezbytné pro léčbu různých genetických poruch. Terapeutika založená na RNA, včetně mRNA vakcín a terapií RNA interference (RNAi), nabízejí slibné přístupy k cílení na specifické geny a léčbě nemocí, jako je rakovina a virové infekce. Proteiny se na druhé straně používají jako biofarmaceutika, včetně monoklonálních protilátek a enzymů, které jsou životně důležité pro léčbu široké škály stavů. Tyto biomolekuly jsou nedílnou součástí pokroku personalizované medicíny. Narušení buněk pomocí rozdružování kuličkami je široce používaná mechanická metoda pro rozbití buněk, aby se uvolnily jejich intracelulární složky, jako je DNA nebo proteiny. Tato technika zahrnuje smíchání buněčné suspenze s kuličkami vyrobenými ze skla a následné míchání směsi, aby se vytvořily smykové síly, které praskají buněčné stěny. Rozdružování kuličkami je účinné pro různé typy buněk, včetně bakterií, kvasinek, hub a řas. Je to zvláště výhodné, protože může zpracovávat více vzorků současně bez rizika křížové kontaminace a nevyžaduje přidání chemikálií, které by mohly narušit následné kroky extrakce. Proces lze provádět v malém měřítku pomocí 2 ml lahviček na jedno použití nebo ve větším měřítku pomocí 50 ml jednorázových zkumavek Falcon. Například mlýn MM 400, vybavený různými adaptéry, může účinně narušovat buňky v malých i velkých objemech, což z něj činí všestranný nástroj pro laboratorní aplikace.

CryoMill je vynikající nástroj pro narušení buněk pomocí větších mlecích koulí, zejména u vzorků, které jsou citlivé na teplo. Ochlazením materiálu v mlecí nádobě na -196 °C kapalným dusíkem zajišťuje CryoMill, že během procesu narušení je zachována integrita proteinů a dalších buněčných složek. S MM 500 control lze zpracovávat až 2 x 20 ml buněčnou suspenzi kryogenicky (teplotní rozsah od 0 °C do – 100 °C) nebo jen chlazeným způsobem, například při 10 °C.

Zařízení Retsch také nabízejí řešení pro homogenizaci vzorků tkání, jako jsou játra nebo kůže. Opět platí, že takové vzorky mohou být homogenizovány do 2 ml nebo 5 ml zkumavek Eppendorf nebo do 50 ml zkumavek Falcon.

Vzorek jater před a po homogenizaci v MM 400

Tato část je odvozena z následující stránky: